一、BiPN的临床现状与治疗困境

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM））作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，BTZ）的应用虽显著提升了MM患者的缓解率与存活率，但约75%的患者在治疗期间会出现周围神经病变（Bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN），表现为神经受损症状，严重影响药物足量使用及患者生活质量。

目前临床治疗BiPN主要依赖甲钴胺等神经保护剂，然而疗效欠佳。加巴喷丁、阿片类镇痛药等用于神经病理性疼痛的药物，不仅存在副作用，还具有成瘾和戒断风险。

二、中医对BiPN的认识与桂枝茯苓胶囊的应用基础

中医认为BiPN多与血瘀、寒凝等因素相关，属于“痿证”“血痹”范畴，“麻，气虚是本，风痰则是标；木，死血凝滞自内，而外挟风寒，阳气虚败，无法运动”“血凝于肤者，为痹”，关键病机为本虚血瘀，遵循“不通则痛、不荣则痛”的理论。临床研究表明，基于温经化瘀通络法的中药可有效预防及缓解BiPN。

桂枝茯苓丸源自《伤寒杂病论》，由“桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍药”组成，方中桂枝温通经脉活血化瘀，桃仁、丹皮助桂枝破血逐瘀凉血散瘀，白芍养血和营缓急止痛制温燥而护正，茯苓健脾渗湿为使引药入下焦，具有活血通络、化瘀散结之效。该方不仅初始用于子宫肌瘤等妇科疾病，近年来研究发现其在干预糖尿病等疾病相关的周围神经病变中也有良好效果，为其治疗BiPN提供了重要依据。

三、桂枝茯苓胶囊改善BiPN的作用机制研究

（一）网络药理学分析

通过网络药理学研究发现，桂枝茯苓胶囊治疗BiPN的有效成分有34个，如槲皮素、β-谷甾醇、黄芩素、山奈酚等，潜在靶点107个，这些靶点显著富集于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）等自噬相关通路。其中，槲皮素可抑制Toll样受体信号减轻神经痛，β-谷甾醇能诱导肿瘤细胞凋亡并促进神经干细胞增殖，黄芩素可降低促炎因子TNF-α水平，山奈酚通过调节自噬发挥神经保护作用。

 

图1.药物﹣成分﹣疾病﹣靶点网络图

（二）体内外实验验证

体外实验：桂枝茯苓胶囊能促进大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤分化细胞株（Rat Pheochromocytoma Cell Line 12，PC12）神经细胞自噬，减少mTOR表达，改善硼替佐米对细胞增殖的抑制作用。

体内实验：在BiPN小鼠模型中，桂枝茯苓胶囊可提高小鼠坐骨神经运动神经传导速度（Motor Nerve Conduction Velocity，MNCV），改善冷热感觉反应，减少神经纤维损伤及髓鞘病变。免疫组化检测显示，其能上调微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ（Microtubule-Associated Protein 1 Light Chain 3Ⅱ/Ⅰ，LC3Ⅱ/Ⅰ）、贝克林1蛋白（Beclin1）、神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）水平，下调泛素结合蛋白（P62）、mTOR水平，逆转BTZ所致的自噬抑制。

四、研究结论与意义

本研究结合网络药理学和动物实验，证实桂枝茯苓胶囊通过抑制mTOR相关通路，上调自噬水平，减轻周围神经损伤，促进神经再生与修复，进而改善BiPN症状。这一发现为中药减轻化疗所致神经毒性提供了新的理论依据，为BiPN的治疗开辟了新思路。

五、前期成果

[1]付佳琪, 蔡治国, 孙润洁, 崔兴. 桂枝茯苓胶囊调控mTOR自噬通路改善硼替佐米相关周围神经病变的研究[J]. 时珍国医国药, 2024, 35(5): 1249-1255.

[2]Fu Jiaqi,et al.Guizhi Fuling capsules can alleviate bortezomib-induced peripheral neuropathy by decreasing Interleukin-6 levels to regulate mTOR pathway-induced autophagy[J].Phytomedicine,2025:156494.

[3]Sun Runjie,et al. 桂枝茯苓胶囊通过线粒体凋亡途径对骨髓瘤细胞凋亡的影响[J]. 中国结合医学杂志,2023,29(2): 127-136.

[4]Sun Runjie,et al.Effect of Guizhi Fuling Capsule on Apoptosis of Myeloma Cells Through Mitochondrial Apoptosis Pathway[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2023,29(2):127-136.

六、参考文献

[1] Maschio M,Zarabla A,Maialetti A,et al.Mengarelli A.Prevention of Bortezomib-Related Peripheral Neuropathy With Docosahexaenoic Acid and α-Lipoic Acid in Patients With Multiple Myeloma:Preliminary Data[J].Integr Cancer Ther,2018,17(4):1115.

[2] Richardson PG,Delforge M,Beksac M,et al.Management of treatment-emergent peripheral neuropathy in multiple myeloma[J].Leukemia,2012,26(4):595.

[3] Lei Y,Zhang E,Bai L,et al.Autophagy in Cancer Immunotherapy[J].Cells,2022,11(19):2996.

[4] Mossmann D,Park S,Hall MN.mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer[J].Nat Rev Cancer,2018,18(12):744.

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