【肿瘤中心】从细胞通讯机制探讨多发性骨髓瘤及其并发症周围神经病变的发病与进展

2022-04-12 15:24肿瘤中心

1.细胞通讯与MM及并发症

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是以异常浆细胞克隆性扩增为特征的血液系统恶性肿瘤，MM细胞主要在骨髓中浸润，其与骨髓微环境中的细胞与非细胞成分之间的相互作用对MM的发生与发展起着重要作用。一方面，大量扩增的MM细胞破坏骨髓微环境的稳态，影响骨髓中细胞成分、相关因子的生物学功能。另一方面，MM的进展在很大程度上依赖于骨髓微环境的支持，骨髓中基质细胞、内皮细胞、免疫细胞和细胞外基质相互作用可促进MM的疾病进展。骨髓微环境的改变增强了血管生成、贫血和免疫抑制以及骨病，从而为MM及其并发症的发生进展提供了有利的环境。

细胞通讯包括多种作用方式，主要途径为膜受体和配体的直接接触以及通过传递可溶性分子的间接相互作用。最新研究表明外泌体通过传递脂质、蛋白质和非编码RNA等生物分子，成为细胞通讯的新型介质。外泌体通过内吞、吞噬、巨胞饮作用或直接与细胞膜融合与靶细胞结合，转移细胞成分，影响受体细胞的功能和表型，从而成为大多数癌症的关键调节因子。其中，外泌体在MM中的作用已被证实。细胞外囊泡大量脱落是MM细胞的特征之一。研究表明源于MM的外泌体与其他细胞间的通讯作用能促进疾病进展。例如，源于MM的外泌体可以促进成纤维细胞中miR-27b和miR-214的水平，从而促进意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）到MM的转变。此外，源于MM的外泌体可作用于骨髓间充质干细胞，增强MM细胞的增殖和耐药性。另一方面，骨髓间充质干细胞衍生的外泌体也可通过靶向MM细胞促进MM细胞扩增，说明外泌体介导的细胞通讯在MM肿瘤进展中发挥重要作用，并提示MM细胞释放的外泌体有可能作为MM的临床新型生物标志物与治疗靶点。除了影响肿瘤生长，MM释放的外泌体在MM并发症中也表现出特异性功能，研究报道MM外泌体参与MM溶骨性病变、血管生成、免疫抑制和血栓形成的病理过程。然而，MM外泌体对MM-PN的作用机制尚不清楚。

2.外泌体非编码RNA介导的细胞通讯与MM-PN

多发性骨髓瘤周围神经病变（Multiplemyelomarelated peripheral neuropathy，MM-PN）是指在MM疾病过程中出现任何形式的PN (如损伤、炎症或变性) ,临床出现感觉神经、运动神经及自主神经受损的症状或体征,是MM最常见的并发症之一，主要由M蛋白浸润、肿瘤直接压迫或硼替佐米等化疗药物引起的神经毒性所致。基于外泌体在MM及多种并发症中的作用机制研究，本课题组首次从外泌体介导的细胞通讯机制研究MM外泌体对MM-PN的作用机制。既往研究表明通过外泌体传递的长链非编码RNA（lncRNA）和miRNA在MM及并发症中发挥重要作用。且多种非编码RNA参与调节MM-PN等周围神经病变的病理过程。研究表明周围神经损伤后，受损神经、背根神经节（DRG）和脊髓背角中的lncRNA发生异常表达。雪旺细胞中特异性过表达的circ-Ankib1可损害周围神经损伤后雪旺细胞的增殖能力并抑制轴突的再生。抑制miR-155可通过TNFR1-TRPA1途径调节硼替佐米诱导的神经炎症和病理性疼痛，从而减轻化疗诱导的MM-PN。说明非编码RNA对周围神经病变的发病进展具有重要作用，而源于MM细胞的外泌体可能携带非编码RNA促进MM-PN的发展。

本课题组通过对MM患者和健康志愿者的血清外泌体进行二代测序，发掘出了MM患者血清外泌体中非编码RNA的特异性表达谱，并发现MM患者血清外泌体中存在大量特异性过表达的circRNA,对下游靶基因进行预测发现其中上调的circRNA可通过ceRNA机制调节PN相关分子GRIN2B的表达。细胞实验与对该circRNA的进一步生信分析亦提示该circRNA可能是MM-PN的重要调节分子，且临床相关性分析与COX分析等结果表明该circRNA的表达水平可作为MM-PN临床诊断、治疗与预后的独立指标，提示外泌体circRNA水平可作为难治性MM-PN的潜在新型预后指标和治疗靶点。该项研究以“ExosomalcircRNAas a novel potentialtherapeutictargetfor multiple myeloma-related peripheral neuropathy”为题于2020年12月发表于《Cell Signal》杂志。